《自然》讣告：纪念他莫昔芬之父

2024年7月25日,全球自然科学三大旗舰期刊之首、创刊155年的英国《自然》发表美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心讣告:彻底改变乳腺癌防治的药理学家——维吉尔·克雷格·乔登。

维吉尔·克雷格·乔登在美国德克萨斯州休斯顿市家里的书房

癌症靶向治疗的先驱,将失败的避孕药他莫昔芬变为防治乳腺癌和骨质疏松症必备药物。

美国国家科学院院士、美国国家医学院院士、药理学家维吉尔·克雷格·乔登发现他莫昔芬以及其他选择性靶向雌激素受体的化合物可以治疗和预防乳腺癌,从而发明第一种癌症靶向疗法。当乔登在20世纪70年代初开始他的研究时,联合化疗被认为是唯一能够杀死癌细胞的治疗方法;他的靶向和温和方法理念似乎违反直觉。如今,选择性雌激素受体调节剂已被用于治疗一系列疾病,从乳腺癌各个阶段到骨质疏松症,甚至绝经期症状。2024 年6月9日,乔登去世,享年76岁。

乔登的工作已经产生巨大影响,尤其对于女性的生活。乳腺癌是继肺癌之后第二大常见癌症,2022年全球确诊病例为230万例。骨质疏松症被认为影响全球大约5亿人,50岁以上女性尤其容易罹患该疾病,因为绝经可降低雌激素水平,从而降低骨密度。

乔登于1947年7月25日生于德克萨斯州新布朗费尔斯市,母亲是英国人,父亲是美国军人。乔登三岁时,母亲带着他搬回英国,他后来在童年的卧室里建立了化学实验室。他的生物老师让他使用学校的实验室,并让他向其他学生教授生物化学,还鼓励乔登去英国利兹大学学习。在利兹大学,他对雌激素受体产生终生的兴趣。在奥尔德利庄园的帝国化学工业制药公司(1993年成立捷利康公司,1999年与瑞典阿斯特拉公司合并为阿斯利康公司)担任技术员期间,乔登遇到拥有他莫昔芬专利的内分泌学家亚瑟·沃波尔。

1972年获得博士学位后,乔登在沃波尔的建议下前往马萨诸塞州什鲁斯伯里城的伍斯特实验生物学基金会研究避孕药。事实证明,他莫昔芬是无效的避孕药;相反,他探索了其作为乳腺癌药物的潜力。乔登利用大鼠模型发现他莫昔芬可以阻止雌激素受体阳性肿瘤生长。

在伍斯特基金会,他遇到生物化学家安吉拉·布罗迪,并启发她也开发针对雌激素的靶向药物,通过阻断芳香化酶(雌激素合成酶)发挥作用。目前,选择性芳香化酶抑制剂已在世界各地用于治疗绝经后乳腺癌。乔登在伍斯特的工作也推动了美国食品药品监督管理局批准他莫昔芬的进程,并于1977年获得批准。

1973年,帝国化学工业制药公司在英国推出他莫昔芬治疗晚期乳腺癌。1974年,乔登回到利兹大学担任讲师。在帝国化学工业制药公司的资助下,他探索了他莫昔芬预防早期乳腺癌发生和复发的作用。他的研究表明,连续数年而非数月的治疗可以产生更好的结局,这让医学界很难相信,但是大型队列研究证实,对早期乳腺癌进行10年的他莫昔芬治疗可将复发风险降低30%,相关死亡率降低48%。

1977年,乔登发现他莫昔芬代谢物4-羟基他莫昔芬的效力更强。这为合成新的选择性雌激素受体调节剂(如雷洛昔芬、巴曲昔芬和拉索昔芬)打开了大门。

1980年,乔登加入威斯康星大学麦迪逊分校卡博内癌症中心,1991年离职时,他已是全职教授。在那里,他发现他莫昔芬可以促进某些女性子宫内膜癌生长,敲响了妇科监测的警钟。1987年,乔登又取得另一项反直觉的突破,证明雷洛昔芬可以维持卵巢被切除大鼠的骨密度,该发现最初被所有骨质疏松症期刊拒绝,但是1999年的大规模临床试验再次证明他的观点。

自2005年起,乔登在美国多所大学和医院担任癌症药理学的领导职务,继续阐明选择性雌激素受体调节剂背后的复杂机制,还建立乳腺癌细胞系集合,并免费与其他科学家分享。

2015年,他加入德克萨斯大学MD安德森癌症中心,并揭示雌激素如何促使至少五年缺乏雌激素的女性乳腺癌细胞自我毁灭,这表明模仿雌激素但是避免其副作用的药物可能更适合其他疗法失败患者。

乔登有强烈的服务意识。受退役军人祖父的启发,他在利兹大学读书期间加入军官训练团,并参加了核、生物和化学战争防御训练课程。在完成博士学位之前,他被招入英国情报部队,成为该部队最年轻的上尉。他是英国特别空勤团的预备役军人,负责为英国和美国军队提供化学和生物防御建议。

除其他荣誉外,2019年,英国女王伊丽莎白二世授予乔登圣米迦勒和圣乔治最杰出勋章,以表彰他为女性健康作出的贡献。全世界都知道乔登是女性健康领域的先驱,但是与他密切合作的同事记得他是一位脚踏实地的科学家,散发着活泼、善良和创造力。